dem_2011

Categories:

Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы

10.12.2019

Биофизики из Центра изучения молекулярных  механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с  коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на  структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих  провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами.

Общая структура CysLT2R (синий), а также ее сравнение со структурой  CysL1R (желтый) / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications
Общая структура CysLT2R (синий), а также ее сравнение со структурой CysL1R (желтый) / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications

Работа опубликована в журнале Nature Communications.
«Клеточное  общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому  происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение  происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и  клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые  способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул  определенного химического вещества. 

Вещество,  специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого  рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от  G-protein-coupled receptors), — это белковые молекулярные машины,  встроенные в мембрану клетки. CysLT1R и CysLT2R относятся к  GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные  вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены»  (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).

Обе подгруппы  рецепторов — CysLT1 и CysLT2 — регулируют мобилизацию воспалительного  ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий  для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты,  подавляющие работу рецепторов CysLT1, однако множество пациентов такой  терапии не поддаются. В то же время значение CysLT2R в физиологии и  патогенезе воспалительных процессов мало изучено.

Лишь недавно  рецептор CysLT2 был предложен в качестве потенциальной лекарственной  мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств  центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий  момент созданию более эффективных препаратов против астмы и  сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими  лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное  понимание их механизмов действия — это требует данных высокого  разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с  помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые  могут проводить при помощи компьютерного моделирования.

Метод  молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее  достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания  рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка).  Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в  несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют  предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и  свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры  таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их  функционирования.

 Схематическая иллюстрация докинга малой молекулы лиганда (синий) с рецептором (красный) / ©Википедия
Схематическая иллюстрация докинга малой молекулы лиганда (синий) с рецептором (красный) / ©Википедия

В  новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с  лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного  ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.

«Новые  структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить  их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как  менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу  рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из  них», — прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший  научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов,  сопряженных с G-белком, МФТИ. В дальнейшем такое вещество может быть  использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего  расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных  физиологических и патологических процессах.

«На основании недавно  полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для  подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или  же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с  подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того,  CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и  при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает  изучение CysLT2R перспективным направлением. В данной работе мы описали  четыре кристаллические структуры CysLT2R в комплексе с тремя лигандами,  блокирующими действие рецепторов CysLT1 и CysLT2», — рассказал Алексей  Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии  рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

  Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications
Отображение положения мутаций, то есть положение новых аминокислот, на структуре рецептора CysLT2 / ©Anastasiia Gusach et al. / Nature Communications


Другое  многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе  исследования, — возможность обоснования влияний точечных мутаций, в  результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется  «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для  этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности  рецептора CysLT2 от 60 тысяч здоровых людей и отобразили положения новых  аминокислот на структуре рецептора.

Оказалось, что около четверти  мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то,  какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии  со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития  геномного секвенирования и накопления большого объема статистических  данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему  предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на  действенность и безопасность лекарств. 

Источник

Error

Anonymous comments are disabled in this journal

default userpic

Your reply will be screened

Your IP address will be recorded